第三回年会セッション4

第三回年会 （セッション4）時空間ダイナミクスの定量生物学

日時

2010/11/28 13:30-15:30 セッション４

Chair

• 広井賀子（慶大）

転写因子Hes1の発現振動によるES細胞の分化調節機構

• 小林 妙子(京都大学ウイルス研究所)　

　近年、胚性幹(ES)細胞から様々な種類の細胞を分化誘導する方法が確立されてきていますが、いずれの方法においてもES細胞は均一に分化するのではなく、個々の細胞がばらばらなタイミングで様々な方向へ分化してゆきます(1)。このES細胞の「分化の不均一性」は長年観察されていたものの、そのメカニズムはほとんど分かっていませんでした。

　私たちは、抑制型の転写因子Hes1に着目をしました。Hes1は、ES細胞集団で豊富に発現していますが、個々のES細胞を観察すると、細胞内では、主に３－５時間の周期で発現が振動していることを見いだしました(2)。Hes1は転写因子であり、その発現レベルの変動は、下流遺伝子の発現変動も引き起こしていました。Hes1の発現レベルが高いES細胞と低いES細胞を分離して分化能力を比較した結果、Hes1タンパク質の発現が高い細胞は初期中胚葉に、発現が低い細胞は神経系に分化しやすい傾向を見いだしました(2)。また、ES細胞からの神経分化に必要なNotchシグナルの活性化が、Hes1によって負に調節されている事も分かりました(3)。この結果は、分化誘導時のHes1の発現レベルがNotchシグナルのON、OFFを調節し、分化方向の決定に寄与していることを示します(3, 4)。

　以上の発見により、Hes1の短周期の発現振動によって、様々な分化のポテンシャルをもつES細胞がつくられ、幹細胞の不均一な分化に寄与することが分かりました。遺伝子の発現の振動は、同じ遺伝的背景を持つES細胞が、多様な細胞応答を可能にする戦略の一つかもしれません。　

1. Lowell, S. et al. (2006) PLoS Biol. 4: 805-818.
2. Kobayashi , T. et al.(2009) Genes & Dev. 23: 1870-1875.
3. Kobayashi, T and Kageyama, R. (2010) Genes Cells, 15: 689-698.
4. Kobayashi, T and Kageyama, R. (2010) Cell Cycle 9: 207-208

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遺伝子改変マウスを用いた哺乳類脊髄神経回路網の機能解析

• 西丸 広史(筑波大学大学院・人間総合科学研究科)

私たちの心と体の動きは、中枢神経系にある神経細胞がお互いに結合して形成する神経回路によって生み出されていると考えられている。しかし哺乳類の多くの神経回路では、どのような性質をもった神経細胞の電気活動がどのように組み合わさることで個々の回路からの出力パターンが最終的に形成されるのか、という基本的なことさえほとんどわかっていない。例えば、私たちヒトを含めた地上に暮らす哺乳類が歩くときには、左右の足のそれぞれの関節をリズミックかつスムーズに動かすことで推進力を生み出している。このときの時間的・空間的出力パターンはそれぞれの筋群を直接支配する運動ニューロンが、脊髄に局在する神経回路で作られた指令を受けてリズミックに発火することによって形成される。このような運動神経回路はその出力をモニタすることが容易なことから、哺乳類の神経回路の作動機序の格好の研究対象となっているが、回路そのものの生物学的構造、例えば回路内のニューロンがどのように結合し、それぞれの活動がどのように組み合わさることによって機能的な運動出力が作られているのかという点はほとんど明らかにされていない。その要因として回路の機能的な結合を保ちつつ、脊髄の複雑さを乗り越えてアプローチする方法が限られていたことが挙げられる。しかし近年、哺乳類の分子生物学的、遺伝子工学的な実験モデルとして最も確立されているマウスを用いることにより、脊髄の運動を生み出す神経機構、特に回路を構成する脊髄介在ニューロンの電気生理学的性質、活動の制御様式さらにはその役割の研究が大きく進みつつある。本発表では、運動の発現に関与する神経回路の作動メカニズムに関して、遺伝改変マウスを用いた脊髄抑制性ニューロンの機能解析に関する最近の我々の取り組みについて、特に運動ニューロンを反回抑制回路のシナプスレベルでの解析を紹介する。

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マウス胚左右軸を決めるノード繊毛運動の協同性

• 篠原 恭介1・高松 敦子2 (1 大阪大学　大学院生命機能研究科, 2 早稲田大学 理工学部 電気・情報生命工学科)

マウス初期胚において受精後7.5日から8.0日の間に胚体の正中線上にあるノード内で、繊毛（長さ2-3 umの有毛細胞）の時計回り回転運動によりノード流と呼ばれる左向きの流れが発生し、これが左右非対称な遺伝子発現を誘導し、左右軸を決める事が知られている。本研究ではノード流の速度分布と繊毛の回転運動を粒子画像流速測定法（PIV法）と回転位相差の固定確率を用いて定量的に計測し、繊毛間の協同性解析を行った。また、位相振動子と呼ばれる、振動ユニットを相互作用させた系と数値流体力学を組み合わせた数理モデルシミュレーションを行い、実験結果と比較・検証した。ノード内の繊毛は自らが発生する流れを通じて結合し、繊毛運動の協同性と流れの速度はトレードオフの関係にある事が示唆された。また、最近ノード繊毛の運動性が著しく低下するが左右異常を示さない興味深い変異体を見つけたので併せて報告する。
研究内容の紹介以外に、工学出身者と生物物理学研究者の共同研究のきっかけや問題解決のアプローチの違いなどに言及できればと思います。

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細胞内自己組織化による自発シグナル生成　- Organized randomness -

• 上田 昌宏1・柴田 達夫2
  ( 1 大阪大学大学院・生命機能研究科, 2 理化学研究所・CDB)

上田昌宏　（大阪大学大学院・生命機能研究科）
「細胞は分子反応・分子運動の確率性に起因する”ゆらぎ”を内包したシステムであ る。確率的にはたらく分子を要素として情報処理機能・運動機能などを有する分子シ ステムが自律的に組織化され，変動する環境に対して巧みに適応できる．本セミナー では，分子レベルから細胞レベルへと階層を登りながら，各階層にみられる機能発現 とゆらぎの関係について議論する．「ゆらぐ分子による確率的シグナル伝達」，「分 子ネットワークの自己組織化による自発シグナル生成」，「細胞運動のゆらぎを利用 した環境変動への柔軟な応答」等、ゆらぎの寄与が顕著な生命現象を取り上げ，その 現象の動的な振る舞い（ダイナミクス）を実験と理論の両面から明らかにする．ゆら ぎは細胞の安定性を乱す邪魔者ではなく，むしろ細胞の環境適応性を高めるのに役立っ ている可能性について議論したい．」

柴田達夫（理化学研究所・CDB）
「生命の複雑な過程に関する情報を統合して生命の高次の現象を調べるために、数理 モデルや計算を用いた理論的な方法は有効な手段のひとつである。また、理論的な方 法を通じて抽象された現象の数理的メカニズムは、特定のシステムに依存しない普遍 的な動作原理に迫ることができるだろう。そのために、生命現象を定量的に計測し、 それをもとに定量的なデータ解析を行い、その結果を説明する理論を構築するアプロー チが必要である。本研究では、走化性細胞のシグナル伝達系で観察された自己組織化現象による自発的シグナル形成のメカニズムに、蛍光イメージングデータの統計的解析とそれにもとづく数理モデルの構築によって迫る。さらに、構築された数理モデルを用いて、勾配の安定なセンシングのメカニズムについて考察する」

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